鬼脸杀手仍在继续他的杀戮，这一次将跟随上部的幸存者Sam等人离开伍兹伯勒，与女记者Gale及《尖叫4》的幸存者Kirby一起开启全新的血腥篇章。
继震惊全国的威兹堡命案发生已经过去10个年头了，当年的幸存者悉妮·普利斯科特（内维·坎贝尔 Neve Campbell 饰）经历了常人无法想象的痛苦与磨难，如今终于从过去的阴影走出。她将那段不堪回首的往事写成书，其经历也被拍成系列电影，一时间红遍全国。在全国签售的最后一站，悉妮来到故乡威兹堡。然而厄运似乎如影随形，前一晚两名妙龄女孩在家中即遭鬼脸杀手杀害，悉妮的车厢内更发现了带血的刀子。警长戴维（David Arquette 饰）对此高度关注，与妻子盖尔（Courteney Cox 饰）各自积极追查真凶。 与此同时，悉妮的表妹吉尔（Emma Roberts 饰）和朋友们也受到陌生人的死亡来电。新一轮的屠杀就此展开，血雨腥风在所难免……
影片讲述香港发生了多起离奇命案，死者均有大量失血的症状作家阿祖（李灿森饰）与记者疱疹（林晓峰饰）是一对好友，分别因挖掘创作灵感和找寻新闻素材而对这些案件产生了兴趣，阿祖的印尼网友王茵（胡杏儿饰）是一名灵学专家，得知此案后认为事情并不简单，遂赴港与阿祖及疱疹联手调查。三人经过深入调查，发现原来是细菌在作祟，在印尼有一种千年古木，其中寄生着一种真菌，人们将这种木头制成棺材后，死人的尸体就会被真菌控制，成为丧尸。而这种木头日前流入了香港。多起命案均是丧尸所为，而丧尸生前的妻子（汤盈盈饰）为了不让丈夫离开自己，也助纣为虐，以美色诱惑猎物上钩，成为丈夫的腹中之物。阿祖等三人得知原委后准备阻止丧尸继续害人，一场人尸大战就此展开……
翠施（第一部女主）现在已经是一个十几岁大孩子的妈妈，他孩子叫戴瑞，以她23年前失去的弟弟为名。翠施最近经常发恶梦，看到她儿子重复遭遇到她弟弟被那只怪物杀害的命运。为了确保恶梦不再重现。翠施利用她现在拥有的金钱和能力决定与老，少杰克（第二部的老爷子和他儿子）完成最终的任务，彻底消除蝙蝠人的恐怖阴影。
经历了常人难以想象的痛苦与折磨，威兹堡温莎大学杀人案的幸存者悉妮·普利斯科特（内维·坎贝尔 Neve Campbell 饰），如今隐居在山中，通过电话对有着生活危机的女性们进行心理辅导。与此同时，她的事迹被改编成系列恐怖电影“血腥刺杀”（Stab），第3部《Stab》的主角卡顿却被当街杀害。这一事件让悉妮、戴维（David Arquette 饰）以及盖尔（Courteney Cox 饰）重新聚首。而鬼脸杀手更是阴魂不散，在好莱坞引发了新一轮的血腥屠杀…… 本片系“惊声尖叫”系列第3部，荣获2000年青年选择奖最具化学作用的组合奖（Courteney Cox & David Arquette）、2001年大热门娱乐奖最佳男主角（David Arquette）和最佳女主角奖（Neve Campbell）。
